HDL的新觀念──會學壞的資優生

撰文者：青菜營養師（徐偉方）

● HDL為何被認為具保護作用可抵抗冠心病〈CAD〉發生？〈1〉

1. 很多人體觀察實驗中發現HDL-C濃度，為CAD的獨立反指標。

2. 動物實驗中發現，介入增加HDL可以阻止粥狀動脈硬化的發展與進展。

3. 概念性驗證〈Proof-of-concept〉人體實驗中發現，重組HDL〈reconstituted HDL〉有助於粥狀動脈硬化的回覆。

4. 已有數種相關保護抵抗冠心病的機轉已經完整建立。〈2〉

 ●「增加HDL-C」是否真能作為改善心血管疾病的目標？〈1〉

其實增加體內HDL-C作為降低CAD風險的方法並未被證實，以下有四個相關實驗對這個看法提出了疑問：

疑問一：基因異變造成的血漿中HDL較高，並無較低心肌梗塞風險。

疑問二：JUPITER trial中發現，因為服用statin藥物而造成低LDL的個案中，高HDL-C無關較低的CAD發生風險。

疑問三：近期的統合分析與人體實驗中發現，經初期血脂治療後，HDL-C 的改變並不影響CAD發生風險。

疑問四：近期臨床試驗中發現，用藥物提高HDL-C並無法降低CAD發生風險。

而近期有許多科學家重新討論其緣由，目前比較主流的觀點認為，「增加HDL-C」並不代表「增強HDL的功能」，「HDL的品質」比「HDL的量」更重要。

●    區別「HDL-C」與「HDL-P」：

HDL-C, Cholesterol：指的是高密度脂蛋白膽固醇的「量」。

HDL-P, Particle：指的是高密度脂蛋白的「個數」。

用比喻的方式來說，「HDL-P」就像是貨車，而膽固醇則是貨物，我們平時測得的HDL-C就是「貨車與貨物」的重量。所以即使同樣測出來的HDL的重量〈HDL-C〉一樣，但不代表盛載膽固醇的貨車數〈HDL-P〉相同。而在某些較新的文獻中，也偏向認同，HDL-P比HDL-C更適合成為心血管疾病的指標。〈3, 4, 5〉底下附上了一張圖，標示了幾個大型研究檢測出HDL-P與心血管疾病之間的相關性。〈5〉

●    HDL-P 大小的差異：

除了「HDL個數」外，HDL因為構造及大小上有所差異，而學者們也認為其差異與其功能相關。附件圖中有顯示三種依據HDL大小進行分類的研究方式與它們的稱呼。〈 6〉

在某些研究中發現，較大的HDL跟心血管疾病風險呈負向相關；而較小的HDL則相反〈5〉。但另一些研究，則認為較小的HDL對於心血管保護比較具有幫助。〈4, 8〉雖然有不少的文獻提及，HDL particle的大小與其功能相關，但目前的資訊恐怕還未能釐清真相。

寫科學文章，雖然要盡可能站在中立的立場還原目前所有的文獻結果，但沒有自己的看法和意見也是不行的。單就我個人的意見上，我比較支持較小HDL具有保護心血管功能較佳，因為──

第一：此論述較能解釋為何透過藥物增加HDL無法降低心血管疾病風險。

第二：實驗支持，小型HDL較多，可能有較多的HDL-P。〈4〉

第三：我在文獻搜索過程中，發現機制上，有較完整的推論。

但不管如何，這些都只是個人意見，我這方面的研究不夠深，歡迎大家對這方面有研究及興趣的同好一起討論。

●    失能〈Dysfunctional〉的HDL：

失能的貨車在車道，不但沒有辦法運送貨物，還會擋路。1995年的研究團隊在動物實驗中發現，急性發炎期的時候，HDL本來具有的「抗發炎」效果會轉變成「促發炎」，並發現HDL其蛋白結構也會改變。〈9〉一系列的動物實驗中發現，LCAT的過度表現，雖然提升血漿中HDL-C和Apo-A1，卻也同時發現有較高的粥狀動脈硬化風險；同時在CETP不見時，也會發現HDL的構造與功能改變。〈怕大家以前熟記過的機制途徑有點生疏，準備了NEJS的HDL藥物提升機制圖給大家參考〉〈10 & 11〉 以上這些動物實驗認為，失能的HDL會增加粥狀動脈硬化的風險，而非降低。

因此，或許我們該反思，究竟一味的增加HDL是好抑或不好？我們會不會養到一群沒有用的HDL還增加了身體的負擔。〈從營養的角度來說其實要增加確實不容易，但希望大家在臨床上遇到了有使用增加HDL藥物的個案，或許我們應該了解醫師的主要治療目標為何，而我們該怎麼配合。〉

       

順便在這推薦Youtube上可以看到Dr. Jay Heinecke〈也是第二篇參考資料的作者之一〉的一段演講，他提出HDL的失能可能是由MPO〈Myeloperoxidase〉所造成；及APO A-1受到Bleach氧化後也會影響到「膽固醇回溯容積」〈Cholesterol efflux capacity, 我google不到好的翻譯，所以自己亂翻了，如果有人知道怎麼翻譯更妥當，請不吝告知。〉；也提到dysfunctional HDL的詳細結構變化。〈2, 12〉這對於失能的HDL有更完整的推測與未來實驗方向。

●    HDL功能檢測與現今醫學研究：

現行檢測HDL功能的方式不少，依照其「構造」及「實際功能」去檢定，2015年文獻簡單統整了檢驗方式，底下截圖供大家參考。〈2〉

其中需要介紹到的HDL功能應該是「膽固醇回溯容積」，簡單來說，就是大家熟悉的，HDL把膽固醇從周邊血管吸收帶回肝臟代謝，再由糞便以膽鹽的形式排出。〈13〉

2014年NEJM上發表的研究提出，「膽固醇回溯容積」是一個獨立於HDL-C和HDL-P concentration之外的心血管疾病風險因子〈14〉；但即使「膽固醇回溯容積」在目前研究中認為，是適合做為評估心血管風險的重要依據之一，不過測驗方式仍有差異，測試前分離HDL particle、測驗細胞株、追蹤膽固醇等方式不同之外，選用的膽固醇蛋白受器也有異。2016年的文獻提到，這需更多文獻將這套流程標準化，或許它將可以成為新的治療標的。

●    提升HDL功能的方法：

很多文獻提及藥物相關資料，請恕我對這方面資料不是很懂，不敢多做解釋，但可以確定的是，某些HDL-C提升藥物並非單純只是為了提升HDL-C，血脂調控上，它們可能具有複合形式的效用。臨床上，醫師及藥師也並不會單純看到HDL-C低便開立要提升個案體內HDL-C的處方，它們會不停更新這方面的科學資訊，配合他們臨床上的經驗去分析個案們的狀況，找到適合的藥物及診治方式。底下連結了Dr. Tara Dall 的一則影片，裡面她講解了些血脂肪檢驗的判斷及個案分享〈15〉，有興趣可以參考，了解其實醫療人員們對於心血管疾病，並非單純地在乎幾樣指標，而是試著全面性的了解病人狀況，並提出適合的建議，所以還請務必遵從醫囑。

而飲食方面的建議卻也很少提及，目前我只從一篇review文章中看到──2006年研究指出，相較於多元不飽和脂肪酸，飲食中含有大量的飽和脂肪酸會影響到HDL的抗發炎功能。〈16〉即使，飽和脂肪對身體促發炎研究很多，但是否飽和脂肪真造成較高的心血管風險，卻仍待確認，這在之後的血脂文章再深入探討。另一個要提到的觀點就是──運動吧！雖然運動對於HDL功能的研究是有的，但在我搜尋範圍中，這類文章不多，不過還是附上一篇簡短review給有興趣的人閱讀。〈17〉綜合來說，「HDL」不過是我們目前預測，運動對於心血管保護的一部分，縱使HDL方面影響不高，但或許還是可透過其他機制來保護。

依照個人對HDL文獻閱讀和極其微薄的臨床經驗，覺得提升HDL最好的方式，並不是刻意去提高某類飲食的質或量，因為不曉得提升的是好的HDL或不好的HDL；相對來說，配合醫師醫囑，嘗試改善個案的代謝功能〈TG、腰圍、體重及血脂變化等〉，並鼓勵運動，可能才是目前的上策。

備註：

Dr. Tara Dall 有提到low carbohydrate diet 對血脂肪的影響，這之後會在其他心血管疾病相關因子再做深入討論。

參考資料：

(1)    HDL: Quality or quantity? Santos-Gallego, 2015

(2)    Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease. Robert et al., 2015

(3)    HDL and cardiovascular disease. Rader & Hovingh, 2014

(4)    Small and medium sized HDL particles are protectively associated with coronary calcification in a cross-sectional population-based sample. Chobufo et al., 2016

(5)    HDL particle number and size as predictors of cardiovascular disease. Anatol, 2015

(6)    HDL and cardiovascular risk: is cholesterol in particle subclasses relevant? Catherine et al., 2014

(7)    HDL Efflux Capacity, HDL Particle Size and High-Risk Carotid Atherosclerosis in a Cohort of Asymptomatic Older Adults: The Chicago Healthy Aging Study. Mutharasan et al., 2017

(8)    Relationship of baseline HDL subclasses, small dense LDL and LDL triglyceride to cardiovascular events in the AIM-HIGH clinical trial. John et al., 2016

(9)    Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response. Loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. Van Lenten et al., 1995

(10)    Overexpression of human lecithin cholesterol acyltransferase leads to hyperalphalipoproteinemia in transgenic mice. Vaisman et al., 1995

(11)    Cholesteryl ester transfer protein corrects dysfunctional high density lipoproteins and reduces aortic atherosclerosis in lecithin cholesterol acyltransferase transgenic mice. Foger et al., 1999.

(12)    https://www.youtube.com/watch?v=H_rPFF5X-pc  Dr. Jay.

(13)    Cholesterol efflux capacity: An introduction for clinicians. Malcolm et al., 2016.

(14)    HDL Cholesterol Efflux Capacity and Incident Cardiovascular Events. Anand et al., 2014

(15)    https://www.youtube.com/watch?v=fQUJyegQOtk  Dr. Tara Dall

(16)    Consumption of saturated fat impairs the anti-inflammatory properties of high-density lipoproteins and endothelial function. Nicholls et al., 2006 

(17)    Influence of exercise training on HDL function. Volker & Sandra, 2014